Streptococcus salivarius K12: клиническая эффективность штамма — обзор исследований

Streptococcus salivarius K12 — пробиотический штамм, является частью нормальной микробиоты полости рта и носоглотки. SsK12 отличается от многих пробиотиков тем, что может обеспечивать защиту макроорганизма несколькими путями¹.

Главная особенность штамма — способность вырабатывать специфические антимикробные молекулы, бактериоцины.

SsK12 продуцирует два бактериоцина: саливарицин A2 и саливарицин B, которые оказывают бактерицидное действие на широкий спектр микроорганизмов — грамположительные и некоторые грамотрицательные бактерии¹.

Администрацией США по пищевым продуктам и лекарственным средствам (Food and Drug Administration — FDA) пробиотическому штамму Streptococcus salivarius K12 присвоен статус GRAS (Generally Recognized As Safe — «общепризнан как безопасный»; GRAS Notice No. 591)².

Фаринготонзиллиты — острые и хронические

Примерно 90 % пациентов с диагнозом «тонзиллит» и 60 % пациентов с диагнозом «фарингит / боль в горле» соответственно получают от лечащего врача назначение антибиотиков широкого спектра действия³.

Тем не менее при этих состояниях чаще всего назначаются потенциально неподходящие препараты (46 %)³.

Проблема, которую часто игнорируют при фаринготонзиллитах, — дисбиоз ротоглотки^1,3.

У людей с частой инфекцией миндалин в ротоглоточной микробиоте снижена представленность «интерферирующих» альфа-гемолитических стрептококков — естественных конкурентов патогенов.

В их числе — комменсал Streptococcus salivarius (SsK12)^1,3.

Систематический обзор в Clinical Microbiology and Infection (Wilcox et al., 2019) включил 4 рандомизированных контролируемых исследования с участием 1846 человек³.

В одном из них участвовало 222 ребёнка от 2 до 9 лет. За контрольной и принимающей пробиотик группами наблюдали в течение 6 месяцев.

За 6 месяцев приёма пробиотика заболеваемость стрептококковым фарингитом в группе SsK12 составила 16,2 % против 48,6 % в контроле (p < 0,01).

В исследовании у взрослых (Di Pierro et al., Expert Opin Biol Ther, 2013)¹:

90-дневный курс лечения привёл к снижению частоты случаев фарингита на 60 % в течение 6 месяцев после применения препарата у лиц, получавших SsK12, по сравнению с контрольной группой¹.

Пробиотический штамм SsK12 может быть полезен:

пациентам с рецидивирующим стрептококковым фарингитом (3–4 эпизода в год);

для восстановления микробиоты после антибиотикотерапии;

для поддержания здоровой микробиоты ротоглотки в межсезонный период.

Цель приёма — снизить число рецидивов и вторичных инфекций

Курс — 90 дней

Острый средний отит у детей и ключевые отопатогены

Заболеваемость острым средним отитом (ОСО) наиболее высока у детей дошкольного возраста⁴.

Хроническим осложнением ОСО нередко становится секреторный средний отит, при котором в среднем ухе скапливается жидкость без признаков острого воспаления. При двустороннем характере и длительности более 3 месяцев может потребоваться тимпаностомия для предотвращения снижения слуха⁴.

Профилактика осложнений среднего отита и его рецидива может лежать в том числе в плоскости коррекции микробиоты ротоглотки, где обитают три ключевых отопатогена у детей раннего возраста — Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis⁴.

На основании очевидного подавления возбудителей среднего отита in vitro SsK12, продуцирующий бактериоцины, может быть использован для профилактики инфекций среднего уха у детей⁴.

Предварительные данные показывают, что применение штамма SsK12 также снижает частоту рецидивов острого среднего отита у детей на 40 %. В исследовании Di Pierro et al. участвовало 82 ребёнка⁵.

У 41 ребёнка, прошедшего 90-дневный курс SsK12, эпизоды острого среднего отита снизились примерно на 40 % по сравнению с предшествующим годом⁵.

В 6-месячный период наблюдения после отмены препарата заболеваемость глоточными и ушными инфекциями сократилась примерно на 65 %⁵.

SsK12 может рассматриваться:

как дополнительный инструмент ведения детей с рецидивирующим средним отитом;

для снижения риска колонизации отопатогенов в носоглотке;

когда стандартные рекомендации исчерпаны или нежелательны.

Цель — снизить риск рецидивов острого среднего отита

Курс — 90 дней перед началом сезона респираторных инфекций

Профилактика острых респираторных вирусных инфекций

Хотя основной акцент исследований SsK12 сделан на стрептококковых инфекциях, несколько работ специально оценивали профилактику ОРВИ (острых респираторных вирусных инфекций)^1,6.

В обзорах подчёркивается роль дисбиоза полости рта и ротоглотки как фактора риска частых ОРВИ^1,6.

Здоровая микробиота полости рта — ключевой компонент противоинфекционной защиты и один из факторов, обеспечивающих адаптацию к условиям окружающей среды.

S. salivarius K12 влияет на противовирусный иммунитет не только через прямой антагонизм в отношении бактерий: приём S. salivarius K12 повышает уровень интерферона-γ в слюне, стимулируя противовирусную защиту¹.

Клинические данные сводятся к прямому антагонизму и повышению уровня интерферона-γ в слюне при достаточном уровне колонизации Streptococcus salivarius в ротоглотке^1,6.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 112 взрослых от 19 до 25 лет показало:

Пациенты с высокой приверженностью терапии K12 (>90 %) реже сталкиваются с ОРВИ. В группе, принимавшей пробиотик, пациенты сообщили о большем числе дней без симптомов ОРВИ, по сравнению с группой плацебо⁷.

Галитоз

Галитоз (неприятный запах изо рта) встречается у 25–30 % взрослого населения⁸.

Основные причины — бактериальная ферментация белков и образование летучих соединений серы (ЛСС): сероводорода, метилмеркаптана, диметилсульфида. Ключевые патогены, продуцирующие ЛСС, — анаэробные грамотрицательные бактерии. С ними борются локально, используя в основном средства гигиенического ухода⁸.

Необходимо отметить, что микробиологический профиль доминирующих микроорганизмов в полости рта существенно различается в зависимости от наличия или отсутствия галитоза⁹:

Галитоз

Atopobium parvulum

Eubacterium sulci

Fusobacterium periodonticum

Dialister spp.

Solobacterium moorei

Норма

Streptococcus salivarius

Rothia mucilaginosa

представители рода Eubacterium

Проблемы, которые часто упускают:

Стандартные подходы — ополаскиватели с хлоргексидином, скребки для языка — дают временный эффект. Они механически снижают бактериальную нагрузку, но не восстанавливают нормальную конкурентную микробиоту;

Хлоргексидин при хроническом применении нарушает нормальную микробиоту, вызывает окрашивание зубов и изменение вкуса;

Галитоз рецидивирует, как только патогены повторно колонизируют освободившуюся нишу.

S. salivarius K12 предлагает принципиально иной подход — конкурентное замещение и восстановление уровня комменсалов ротоглотки, а не уничтожение всей её флоры¹.

При совместном культивировании S. salivarius K12 с ключевыми продуцентами ЛСС — P. gingivalis, T. denticola, T. forsythia и F. nucleatum — наблюдалось статистически значимое снижение продукции ЛСС, и этот эффект нарастал по мере увеличения концентрации пробиотика⁸.

В двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ He et al. с участием 28 взрослых приём пробиотика SsK12 в течение 30 дней значительно улучшил состояние при галитозе.

На 1-й день после завершения курса таблеток в группе SsK12 значимо изменились показатели:

уменьшился субъективно ощущаемый неприятный запах (органолептический балл, p = 0,001);

снизилось количество летучих соединений серы — источника неприятного запаха (p = 0,012);

уменьшилось количество бактериального налёта на языке (индекс налёта языка, p = 0,05)¹⁰.

Убедительные данные получены в исследовании у 208 детей в возрасте 6-9 лет. В исследовании Jamali et al. оценивали четыре комбинации гигиены с нарастающей интенсивностью¹¹.

Группа А

(базовая)

Обычная гигиена полости рта

Зубная паста + зубная нить

Группа B

(+ скребок)

Гигиена + очистка языка

Пластиковый скребок 30 сек

Группа C

(+ хлоргексидин)

Гигиена + полоскание

5 мл хлоргексидина 0,12 % × 2 раза/день

Через 1 час после чистки зубов, 14 дней

Группа D

(+ пробиотик)

Полный протокол + S. salivarius K12

Пробиотическая пастилка >1×10⁹ KOE

После отмены хлоргексидина

Группа, сочетавшая стандартную гигиену, скребок для языка, хлоргексидин и таблетки для рассасывания со Streptococcus salivarius K12, показала наилучший результат через 3 месяца: улучшение органолептических показателей наблюдалось у 78 % детей против 20 % в группе стандартной гигиены¹¹.

Почему 24 часа?

Субстантивность хлоргексидина — 8–12 часов. Интервал позволяет снизить остаточное антисептическое действие перед колонизацией.

Контроль соблюдения

Еженедельные осмотры в отделении детской стоматологии. Несоблюдение протокола → исключение из исследования.

SsK12 при галитозе работает как эффективное дополнение и усиливает основные этапы терапии:

механическое удаление налёта языка;

короткий курс хлоргексидина для дополнительного воздействия на биоплёнки;

ежедневный приём SsK12 до 90 дней для закрепления нормобиоты на очищенной поверхности.

Цель — вытеснить анаэробы через продукцию саливарицинов SsK12

Длительность курса — 90 дней

Кандидоз полости рта

Роль дисбиоза едина для афтозного и кандидозного стоматитов, но механизм действия SsK12 отличается^12,13,14.

Результаты

Восстановление баланса микрофлоры

Профилактика орального кандидоза

Снижение риска развития стоматитов

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у 56 пациентов с оральным кандидозом подтвердило, что добавление Streptococcus salivarius K12 к нистатину ускоряет микологическое излечение и сокращает курс традиционной противогрибковой терапии¹⁵.

В группе, принимавшей пробиотик, были зафиксированы лучшие показатели микологического излечения — 90,48 % против 55,56 % контрольной группы, принимавшей только нистатин (p = 0,008)¹⁵.

SsK12 может применяться как дополнение к стандартной противогрибковой терапии у пациентов с кандидозом полости рта после антибиотикотерапии¹⁵.

Литература:

Ди Пьерро Ф., Коломбо М., Занвит А., Риссо П. и Роттоли А. С. (2014). Применение Streptococcus salivarius K12 для профилактики стрептококкового и вирусного фаринготонзиллита у детей. Лекарственные средства, здравоохранение и безопасность пациентов, 6, 15-20. https://doi.org/10.2147/DHPS.S59665 / Di Pierro, F., Colombo, M., Zanvit, A., Risso, P., & Rottoli, A. S. (2014). Use of Streptococcus salivarius K12 in the prevention of streptococcal and viral pharyngotonsillitis in children. Drug, Healthcare and Patient Safety, 6, 15–20. https://doi.org/10.2147/DHPS.S59665
FDA/GRAS Notices/GRAS Notice No. GRN 000591, 2019.
Уилкокс К. Р., Стюарт Б., Ливер Х., Лаун М., Уиллкокс М., Мур М. и Литтл П. (2019). Эффективность пробиотика Streptococcus salivarius K12 для лечения и/или профилактики боли в горле: систематический обзор. Клиническая микробиология и инфекции: официальное издание Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных заболеваний, 25(6), 673–680. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2018.12.031 / Wilcox, C. R., Stuart, B., Leaver, H., Lown, M., Willcox, M., Moore, M., & Little, P. (2019). Effectiveness of the probiotic Streptococcus salivarius K12 for the treatment and/or prevention of sore throat: a systematic review. Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 25(6), 673–680. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2018.12.031
Чен Т. Ю., Хейл Дж. Д. Ф., Тагг Дж. Р. и др. In vitro Подавление клинических изолятов возбудителей среднего отита пробиотиком Streptococcus salivarius BLIS K12. Probiotics & Antimicro. Prot. 13, 734–738 (2021). https://doi.org/10.1007/s12602-020-09719-7 / Chen, T.Y., Hale, J.D.F., Tagg, J.R. et al. In vitro Inhibition of Clinical Isolates of Otitis Media Pathogens by the Probiotic Streptococcus salivarius BLIS K12. Probiotics & Antimicro. Prot. 13, 734–738 (2021). https://doi.org/10.1007/s12602-020-09719-7
Ди Пьерро Ф., Донато Дж., Фомия Ф., Адами Т., Кареду Д., Кассандро К. и Альбера Р. (2012). Предварительная педиатрическая клиническая оценка перорального пробиотика Streptococcus salivarius K12 для профилактики рецидивирующего фарингита и/или тонзиллита, вызванных Streptococcus pyogenes, и рецидивирующего острого среднего отита. Международный журнал общей медицины, 5, 991–997. https://doi.org/10.2147/IJGM.S38859 / Di Pierro, F., Donato, G., Fomia, F., Adami, T., Careddu, D., Cassandro, C., & Albera, R. (2012). Preliminary pediatric clinical evaluation of the oral probiotic Streptococcus salivarius K12 in preventing recurrent pharyngitis and/or tonsillitis caused by Streptococcus pyogenes and recurrent acute otitis media. International Journal of General Medicine, 5, 991–997. https://doi.org/10.2147/IJGM.S38859
Ди Пьерро Ф., Адами Т., Рапачоли Г., Джардини Н. и Стрейтбергер К. (2013). Клиническая оценка перорального пробиотика Streptococcus salivarius K12 для профилактики рецидивирующего фарингита и/или тонзиллита, вызванных Streptococcus pyogenes, у взрослых. Экспертное заключение по биологической терапии, 13(3), 339–343. https://doi.org/10.1517/14712598.2013.758711/ Di Pierro, F., Adami, T., Rapacioli, G., Giardini, N., & Streitberger, C. (2013). Clinical evaluation of the oral probiotic Streptococcus salivarius K12 in the prevention of recurrent pharyngitis and/or tonsillitis caused by Streptococcus pyogenes in adults. Expert Opinion on Biological Therapy, 13(3), 339–343. https://doi.org/10.1517/14712598.2013.758711
Бертуччоли А., Кардинали М., Микуччи М., Рокки М. Б. Л., Палацци К. М., Зонзини Г. Б., Аннибалини Дж., Белли А., Систи Д. Эффективность Streptococcus salivarius Blis K12 в профилактике инфекций верхних дыхательных путей у физически активных людей: рандомизированное контролируемое исследование. Microorganisms. 2024; 12(11):2164. https://doi.org/10.3390/microorganisms12112164 / Bertuccioli A, Cardinali M, Micucci M, Rocchi MBL, Palazzi CM, Zonzini GB, Annibalini G, Belli A, Sisti D. Efficacy of Streptococcus salivarius Blis K12 in the Prevention of Upper Respiratory Tract Infections in Physically Active Individuals: A Randomized Controlled Trial. Microorganisms. 2024; 12(11):2164. https://doi.org/10.3390/microorganisms12112164
Ли, Ю.Х., и Хонг, Дж.Ю. (2023). Микробиом полости рта как сопутствующий фактор галитоза и пародонтита: обзорная статья. Frontiers in oral health , 4 , 1229145. https://doi.org/10.3389/froh.2023.1229145 / Lee, Y. H., & Hong, J. Y. (2023). Oral microbiome as a co-mediator of halitosis and periodontitis: a narrative review. Frontiers in oral health, 4, 1229145. https://doi.org/10.3389/froh.2023.1229145
Казор К. Э., Митчелл П. М., Ли А. М., Стоукс Л. Н., Лёше У. Дж., Дьюхерст Ф. Э. и Пастер Б. Дж. (2003). Разнообразие бактериальных популяций на спинке языка у пациентов с галитозом и здоровых пациентов. Журнал клинической микробиологии, 41(2), 558–563. https://doi.org/10.1128/JCM.41.2.558-563.2003 / Kazor, C. E., Mitchell, P. M., Lee, A. M., Stokes, L. N., Loesche, W. J., Dewhirst, F. E., & Paster, B. J. (2003). Diversity of bacterial populations on the tongue dorsa of patients with halitosis and healthy patients. Journal of clinical microbiology, 41(2), 558–563. https://doi.org/10.1128/JCM.41.2.558-563.2003
Хэ Л., Ян Х., Чэнь Ц. и Оуян С. (2020). Влияние Streptococcus salivarius K12 на галитоз: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Пробиотики и антимикробные белки, 12(4), 1321–1329. https://doi.org/10.1007/s12602-020-09646-7/ He, L., Yang, H., Chen, Z., & Ouyang, X. (2020). The Effect of Streptococcus salivarius K12 on Halitosis: a Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Probiotics and antimicrobial proteins, 12(4), 1321–1329. https://doi.org/10.1007/s12602-020-09646-7
Джамали З., Аминабади Н. А., Самии М., Сигари Делджаван А., Шокрави М. и Ширази С. (2016). Влияние предварительной обработки хлоргексидином с последующим применением пробиотического штамма Streptococcus salivarius K12 на галитоз у детей: рандомизированное контролируемое клиническое исследование. Здоровье полости рта и профилактическая стоматология, 14(4), 305–313. https://doi.org/10.3290/j.ohpd.a36521 / Jamali, Z., Aminabadi, N. A., Samiei, M., Sighari Deljavan, A., Shokravi, M., & Shirazi, S. (2016). Impact of Chlorhexidine Pretreatment Followed by Probiotic Streptococcus salivarius Strain K12 on Halitosis in Children: A Randomised Controlled Clinical Trial. Oral health & preventive dentistry, 14(4), 305–313. https://doi.org/10.3290/j.ohpd.a36521
Ла Торре, Ф., Сота, Дж., Салатако, А., Конти, Г., Дель Джудис, Э., Лубрано, Р., Бреда, Л., Май, М. К., Чивино, А., Мастрорилли, В., Локонте, Р., Натале, М. Ф., Челани, К., Ромео, М., Патронити, С., Джентиле, К., Витале, А., Каджиано, В., Гаджиано, К., Диомеда, Ф., ... Риганте, Д. (2023). Preliminary data revealing efficacy of Streptococcus salivarius K12 (SSK12) in Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis, and cervical Adenitis (PFAPA) syndrome: A multicenter study from the AIDA Network PFAPA syndrome registry. Frontiers in medicine, 10, 1105605. https://doi.org/10.3389/fmed.2023.1105605/ La Torre, F., Sota, J., Insalaco, A., Conti, G., Del Giudice, E., Lubrano, R., Breda, L., Maggio, M. C., Civino, A., Mastrorilli, V., Loconte, R., Natale, M. F., Celani, C., Romeo, M., Patroniti, S., Gentile, C., Vitale, A., Caggiano, V., Gaggiano, C., Diomeda, F., ... Rigante, D. (2023). Preliminary data revealing efficacy of Streptococcus salivarius K12 (SSK12) in Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis, and cervical Adenitis (PFAPA) syndrome: A multicenter study from the AIDA Network PFAPA syndrome registry. Frontiers in medicine, 10, 1105605. https://doi.org/10.3389/fmed.2023.1105605
Спаньоло А., Милето В., Чивино А., Маджо М. К., Риссо П., Сестито С. и Галлицци Р. (2024). Применение Streptococcus Salivarius K12 в группе пациентов с постферментной апробацией поджелудочной железы. Frontiers in pediatrics, 12, 1370544. https://doi.org/10.3389/fped.2024.1370544 / Spagnolo, A., Mileto, V., Civino, A., Maggio, M. C., Risso, P., Sestito, S., & Gallizzi, R. (2024). Use of Streptococcus Salivarius K12 in a cohort of PFAPA patients. Frontiers in pediatrics, 12, 1370544. https://doi.org/10.3389/fped.2024.1370544
Исидзима С. А., Хаяма К., Бертон Дж. П., Рид Г., Окада М., Мацусита Ю. и Абэ С. (2012). Влияние Streptococcus salivarius K12 на рост Candida albicans in vitro и его защитное действие в модели орального кандидоза. Прикладная и экологическая микробиология, 78(7), 2190–2199. https://doi.org/10.1128/AEM.07055-11 / Ishijima, S. A., Hayama, K., Burton, J. P., Reid, G., Okada, M., Matsushita, Y., & Abe, S. (2012). Effect of Streptococcus salivarius K12 on the in vitro growth of Candida albicans and its protective effect in an oral candidiasis model. Applied and environmental microbiology, 78(7), 2190–2199. https://doi.org/10.1128/AEM.07055-11
Ху Л., Мао Ц., Чжоу П., Lv С., Хуа Х. и Янь Ц. (2019). Влияние Streptococcus salivarius K12 в сочетании с нистатином на кандидоз полости рта — РКИ. Заболевания полости рта, 25(6), 1573–1580. https://doi.org/10.1111/odi.13142 Hu, L., Mao, Q., Zhou, P., Lv, X., Hua, H., & Yan, Z. (2019). Effects of Streptococcus salivarius K12 with nystatin on oral candidiasis-RCT. Oral diseases, 25(6), 1573–1580. https://doi.org/10.1111/odi.13142